El primer encuentro documentado de los guaraníes con los europeos es el de Alejo García, explorador español o en todo caso portugués nacionalizado español que tras haber naufragado en la isla de Santa Catarina en 1525, lideró antes de 1533 a un fuerte contingente de "guaraníes" que, remontando aproximadamente el curso del río Pilcomayo llegó a las fronteras del Tawantinsuyu.

De esta expedición surgiría en el Chaco Boreal la etnia mixogénica con predominio guaraní llamada despectivamente por los quechuas "chiriguanos".

Así, las alianzas (casi siempre asimétricas) entre guaraníes y españoles proliferaron en oposición a otras etnias, principalmente contra las de los llamados peyorativamente "guaycurús" y "mbayás".

Tras la destrucción de la primera fundación de la ciudad de Buenos Aires, gran parte de los europeos procedentes de ésta se refugiaron en la casa fuerte que fundó Juan de Salazar y Espinosa.

En efecto, el explorador español, natural de Espinosa de los Monteros, fundó Asunción en el día de la Asunción, el 15 de agosto de 1537, en las cercanías del poblado liderado por el tuvichá Lambaré.

Durante el gobierno del criollo Hernando Arias de Saavedra "Hernandarias", la ciudad de Asunción finalmente fue convertida por Real Orden del 16 de diciembre de 1617 en el centro de una provincia colonial española, separada de la jurisdicción de Buenos Aires y otros territorios.

Fue algo paradojal y contraproducente: si Juan de Garay desde Asunción y con asuncenos refundó la ciudad de Buenos Aires para que le sirviera al Paraguay como una "puerta de la tierra" es decir, como una fácil salida al Océano aprovechando la cómoda hidrovía del río Paraná, la rápida prosperidad del puerto de Buenos Aires indujo a la monarquía española a que se le diera propia jurisdicción.

Las relaciones entre paraguayos y españoles a lo largo y ancho de la historia independiente de Paraguay, no han sido especialmente intensas, en parte debido a la no muy numerosa emigración española hacia las selvas, llanuras, estepas, esteros, pueblos y ciudades paraguayas.

Los españoles emigraron principalmente hacia Argentina, Uruguay, Brasil y Venezuela en forma muy numerosa, pero la emigración hispana hacia Paraguay sólo ha sido testimonial.

Actualmente el país tiene 8.000 españoles residentes.